2022年是新冠疫情延续的第三个年头，疫情对新药创新活动的影响仍在持续，但美国食品药品监督管理局（FDA）的药物评价和研究中心（CDER）以及生物制品评价和研究中心（CBER）仍然批准了45种新疗法。其中，CDER批准了37种新药，是2017年以来最少的（图1），但其含金量却很高，生物制品的占比（41%）和抗体类药物的占比（30%）都达到了历史新高。
图1. 2016年以来CDER批准新药数
新疗法的活性类型（图2）包括小分子实体、核酸药物、细胞疗法、基因疗法、抗体药物等。其中的基于细胞的基因疗法、人粪便微生物群、双特异性细胞疗法等丰富了药品活性类型。
获批药物涉及广泛的治疗领域（图3），恶性肿瘤新药仍然占据首位，多种罕见疾病实现突破，获得孤儿药认定的新药共有20种。多款疫苗类产品的正式批准或紧急使用授权（EUA），既是生物技术进步的新成果，也是公共卫生性医疗产品研发受到重视的体现。
2022年新药的技术含量体现在多个方面。其中，有12种进入快速通道，21种获得优先审评资格，13种属于突破性疗法，6种临床急需又缺少有效疗法的新药通过加速审评获批。
（一）First in class（FIC）：FIC新药是所有做药人追逐的目标。2022年有20种FIC药物获批，不仅仅在作用机制上创新，更在临床上显示突出的性能。典型代表有：
Camzyos (Mavacamten)：胶囊剂，由Bristol Myers Squibb开发，是一种新型心肌肌球蛋白的小分子变构调节剂，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，改善阻塞性肥厚型（HCM）心肌病患者的心功能。本品是HCM药物治疗的里程碑，目前这类患者的药物选择非常有限，本品成功给这种进行性、慢性疾病提供了全新的选择，但左室射血不足（LVEF<55%）患者，不推荐使用。
Mounjaro (Tirzepatide)：注射剂，是礼来公司开发的第一个GLP1和GIP的双重激动剂，也是第一个拟GIP的药物。本品在几个临床试验中不仅表现出优秀的降血糖作用，还提供了剂量相关的减肥益处。被一些专家称为“迄今为止被批准用于治疗2型糖尿病最有效的药物”。本品对单纯性肥胖患者减肥效果的临床数据还在进一步分析，但超过2500名单纯肥胖或超重患者（指不伴有糖尿病）的实验数据显示，用药72周体重减轻15~21%，远超过安慰剂的3%，其减肥适应症可能会在2023年获批。基于这二项拥有庞大群体的适应症，该药物的全球峰值销售额可能达到108亿美元。
Pluvicto (Lutetium (Lu-177) vipivotide tetraxetan)：注射剂，由诺华公司开发，是一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性配体疗法。本品在结构上属于偶联类药物，由靶向化合物（配体）与治疗性放射性核素组成，药物与表达PSMA的前列腺癌细胞结合，由Lu-177发出的β射线产生杀伤细胞杀伤效应。PSMA在超过80%的前列腺癌患者中高度表达，因此Pluvicto具有较高的选择性肿瘤杀伤效应，对周围健康细胞的损害较小。Pluvicto可以说是ADC类药物的扩展版，其payload是简单的核素原子，其制备工艺、质控都比大分子的毒素更简单。放射性核素偶联药物有望兴起。
Sunlenca (Lenacapavir)：由Gilead Sciences开发，是HIV病毒衣壳蛋白抑制剂，Sunlenca是多靶点抑制HIV的药物，也是"first-in-class"衣壳抑制剂，对现有的其他药物类别没有交叉耐药性。本品作为第一个上市的长效艾滋病治疗药物，患者在完成Sunlenca的起始剂量后，每半年只要注射一次，即可维持治疗效果。长效药物代表了新型HIV感染治疗的未来方向。
Tzield (Teplizumab-mzwv)：由Provention Bio开发，是一款靶向T细胞表面的抗CD3单克隆抗体，通过与效应T细胞表面的CD3结合，抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击，从而保护胰岛β细胞不受破坏。用于延缓8岁及以上成人1型糖尿病由Ⅱ期向Ⅲ期的进展。Tzield是第一种获批用于该适应症的药物，也是第一个明确的延缓糖尿病进展的药物。本品需连续注射14天。本品的开发也历经坎坷。十多年前teplizumab在1型糖尿病患者中的3期临床试验失败，没有达到主要终点；在2019年，NIH赞助的一项针对76名有患病风险的个体的2期临床试验显示，该抗体将诊断1型糖尿病的中位时间推迟了约2年，基于这项临床结果，FDA在2021年召集其独立顾问评估时，以10比7的投票结果同意批准。
（二）6种临床急需又缺少有效疗法的新药通过加速审评获批。
Elahere (Mirvetuximab soravtansine-gynx)：ImmunoGen开发的靶向叶酸受体α（卵巢癌细胞表面的一种蛋白质）的抗体药物偶联物，也是一种FIC。是FDA批准的首个用于铂耐药卵巢癌的ADC药物，用于治疗叶酸受体α（FRα）阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。
Krazati (Adagrasib)：Mirati Therapeutics开发，用于基因KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，也是第二款针对KRAS G12C突变的药物，于2022年12月获得加速批准。FDA同时批准了QIAGEN therascreen公司的KRAS RGQ PCR试剂盒（组织），及Agilent Resolution ctDx FIRST Assay（血浆）作为Krazati的伴随诊断。如果在血浆标本中未检测到突变，则应检测肿瘤组织。
Lunsumio (Mosunetuzumab-axgb)：基因泰克开发，是首个CD20 x CD3 T细胞结合双特异性抗体，用于治疗既往接受过至少2次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）成人患者。本品2022年6月先在欧盟有条件批准上市，用于治疗复发或难治性（R / R）滤泡性淋巴瘤的成年患者。FDA 2022年12月加速批准。
Lytgobi (futibatinib)：Taiho公司开发，2022年10月获得加速批准。用于接受过既往治疗、不可切除、局部晚期或转移性晚期胆管癌的成年患者。它被批准用于治疗具有FGFR2基因融合或其他重排的肝内疾病患者。FGFR是胆管癌最常见的突变类型之一，主要有四个重要基因型(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)。其中FGFR2是最常见的亚型，其在胆管癌中的检出率接近10%。Futibatinib是一种高效的选择性FGFR1-4抑制剂，与ATP竞争性FGFR抑制剂不同，它可以与FGFR激酶结构域P环中的保守半胱氨酸共价且不可逆地结合，这就意味着Futibatinib与其他FGFR抑制剂治疗相比，出现更少的耐药问题。本品的临床试验也表现出优异的效果，作为全球第四种胆管癌新药，其全新的作用机制给胆管癌患者带来了新的福音。
Tecvayli (teclistamab-cqyv)：由强生公司开发，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者。Tecvayli是一种首创的双特异性T细胞接合抗体，用于治疗先前接受过四线或更多种治疗的患者。Tecvayli是第一个被批准用于治疗多发性骨髓瘤（MM）的双特异性抗体疗法（BCMAxCD3）。Tecvayli是一种即用型（off-the-shelf，也即可以直接在货架上购买）产品，通过皮下注射给药。这给患者带来极大的便利，也是细胞治疗产品的发展方向。它于2022年10月获得加速批准。
Vonjo (pacritinib)：CTI BioPharma开发，用于骨髓纤维化（一种骨髓癌）,伴低血小板患者。这是首款针对成人细胞减少骨髓纤维化治疗的JAK激酶抑制剂，对JAK2和IRAK1具有特异性，不抑制JAK1。
（三）小分子实体的技术突破。在新活性类型不断涌现的同时，传统的小分子实体在新技术加持下，2022年也涌现突破性的进展。
Deucravitinib：百时美施贵宝（BMS）开发的第一个TYK2抑制剂，第一个假激酶结构域的抑制剂，也是第一个从头氘代的上市药物。单个药物分子涵盖三个第一，这是真正的强研发实力体现！本品目前批准的临床适应症是牛皮癣，BMS还在开发用于其他适应症，包括银屑病关节炎和系统性红斑狼疮。该药的峰值销售额可能达到近17亿美元。作为第一个从头氘代的药物，本品的成功将新药分子设计从原子尺度推进到电子尺度，预示着高精度的靶点结构信息，将成为新药设计的核心技术。
Relyvrio (AMX0035)：Amylyx的二种简单小分子——苯丁酸钠+牛磺酸二醇的固定剂量复方制剂，用于治疗致命的运动神经元疾病肌萎缩侧索硬化症（ALS）。这种疗法的作用机制尚不清楚，Amylyx推测是通过减轻内质网应激和线粒体功能障碍来预防神经元死亡。由于作用机制不明确，审批过程一波三折。2020年，该药物在177名ALS患者中进行的2期试验结果表明，在肌萎缩侧索硬化症功能评定量表修订版（测量身体功能）上，它比安慰剂提供了一些益处。2021年夏天，FDA批准治疗阿尔茨海默病的第一种降低淀粉样蛋白药物，受到巨大压力，对Amylyx的药物进行了审慎的审查。FDA召集其独立顾问在2022年期间两次讨论该药物，结果各不相同。3月，小组成员以6比4的投票结果认为，数据没有显示该治疗对ALS有效。在对实验数据深入分析之后，该小组于9月再次召开会议再次讨论数据时，以7比2投票同意该药物的功效。
（四）在CDER的新品不断取得突破的同时，CBER批准的产品也亮点颇多，一些基因疗法的价格，更是不断刷新人们的想象。典型品种有：
Carvykti (ciltacabtagene autoleucel;cilta-cel)：由国内传奇生物自主研发的CAR-T细胞疗法，由杨森生物技术公司推广销售，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Carvykti是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，使用嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自身的T细胞进行修饰，以识别和消除表达BCMA的细胞。2022年FDA曾拒绝两种由国内公司开发的PLD1阻滞剂——礼来/信达生物的Sintilimab和Coherus的toripalimab。Carvykti的成功提振了国内生技公司走向世界的信心。
Hemgenix (etranacogene dezaparvovec-drlb)：CSL Behring开发，是第一个针对成人B型血友病的一次性基因疗法。AAV5载体携带因子IX的Padua基因变体(FIX-Padua)至肝脏中的靶细胞，生成比正常活性高5x-8x的因子IX蛋白。它的标价为350万美元，是新药有史以来最高的价格。Hemgenix对B型血友病的疗效显示了基因疗法的巨大潜力，但其高昂的价格也给国内的生物技术公司创投替代品提供了机会。2022年11月获得批准。
Rebyota (fecal microbiota, live-jslm)：Rebiotix开发，Reybota是一种单剂量灌肠剂，由供体粪便中提取的肠道细菌样本制成，旨在恢复人体肠道中的微生物群的平衡，用于预防18岁及以上人群在对复发性艰难梭菌感染（CDI）进行抗生素治疗后复发。本品是有史以来第一个防止CDI复发的微生物群产品，也是第一个人粪便制备的药用产品。这对目前已经火热的“肠道菌群”健康理念是一针强心剂。实际上这类产品的开发仍有多项技术挑战，本品作为研究用治疗品，2013年已经得到FDA的批准，直到2022年才正式批准上市。
Skysona (elivaldogene autotemcel,Lenti-D)：Bluebird Bio开发，是目前首个治疗携带ABCD1基因突变，导致儿童期神经发育不良，甚至死亡的一种基因疗法。ABCD1基因突变，引起肾上腺脑白质营养不良(ALD)，这是一种罕见的X染色体连锁代谢疾病，主要影响男性。本法可以减缓患有早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的男孩的神经功能障碍的进展。它于2022年9月获得FDA加速批准。虽然治疗价格高达300万美元，但疗效确切，也别无选择。欧盟于2023年1月也批准其上市。
Zynteglo (betibeglogene autotemcel,beti-cel)：是基于bluebird bio的LentiGlobin平台开发的慢病毒基因疗法，是首款基于细胞的基因治疗产品。首先从患者骨髓中提取造血干细胞，然后通过慢病毒将β-珠蛋白基因的修饰形式的功能性拷贝添加到患者自身造血干细胞中，恢复血红蛋白生成。作为首个“地贫”基因疗法，早在2019年就获得欧盟批准。本疗法的价格也高达280万美元。
