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人类原肠胚样模型助力新药非临床研究

人类的胚胎发育自受精卵形成开始,依次经历卵裂、桑葚胚、囊胚、原肠胚等阶段,而后逐步发育出外胚层、内胚层、中胚层的三胚层结构,最终分化为人体的所有组织和器官。其中原肠胚大约在受精卵发育的第三周开始形成,通过囊胚细胞有规律的运动和重组,变为具有原肠结构的胚胎,紧接着向三胚层结构发展。原肠胚的形成被认为是人类生命组织形态建立的开端,标志着胚胎开始进入更复杂的组织形成和器官分化阶段。

南京医科大学沙家豪教授课题组开发出两种人类原肠胚样模型(图1、图2)。这些模型能够精准模拟人类早期胚胎发育的关键生物学事件——原肠胚发育。

图1:第一种人类原肠胚样模型

图2:第二种人类原肠胚样模型

沙利度胺的致畸作用源于其对胚胎发育的影响。应用上述人类原肠胚样模型测试发现,该模型能够灵敏地检测出不同浓度的沙利度胺对胚胎发育具有不同程度的影响(图3)。此外,使用人类原肠胚样模型研究丙戊酸(一种引起神经管发育缺陷的药物)对胚胎的影响,发现丙戊酸影响人类原肠胚样模型的脊索分化是导致神经发育不良的重要因素(图4)。

图3:沙利度胺对第一种人类原肠胚样模型的影响

图4:丙戊酸对第二种人类原肠胚样模型的影响

众所周知,人和动物的种属差异是导致药物临床研究和非临床研究结果差异的重要原因之一。如前文提到的沙利度胺对包括人类在内的灵长类动物胚胎有严重的致畸作用,但对常用的实验动物大鼠、小鼠的胚胎致畸性较弱。人类原肠胚样模型为药物临床前开发中毒性的可靠预测提供了新的解决方案。
天诚新药评价与南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室沙家豪教授课题组建立了紧密合作,应用先进的人类原肠胚样模型开展药物安全性评估,进一步丰富了天诚新药评价的非临床研究服务体系:在成药性研究方面,可对候选药物的胚胎毒性进行预测;在生殖/发育毒性研究方面,配合动物体内试验,可以更加全面地评估候选药物对机体生殖发育的影响,为临床试验甚至是药物开发策略提供更加有力的支撑。
 

天诚新药评价成药性研究服务
 

早期毒性研究

  • 胚胎发育毒性(人类原肠胚样模型)
  • 肝脏毒性(肝类器官)
  • 心脏毒性(hERG离子通道)
  • 遗传毒性(Ames试验、染色体畸变试验、微核试验、小鼠淋巴瘤试验、彗星试验)

体外药代动力学研究

  • 血浆蛋白结合研究
  • 跨膜渗透机制研究
  • 代谢稳定性研究
  • 代谢物谱研究
  • 药物转运体研究
  • 药物代谢酶抑制和诱导研究
体外药效学研究
  • 细胞系
  • 离体器官
  • 类器官/器官芯片

 

天诚新药评价生殖/发育毒性研究服务

 

人类原肠胚样模型毒性测试

 

生育力及早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段)

 

胚胎胎仔发育毒性试验(Ⅱ段)

 

围产期发育毒性试验(Ⅲ段)

 

母体及仔代毒代动力学试验

 

专家简介

沙家豪

教授,理学博士,博士生导师,国家重大科学研究计划首席科学家

南京医科大学,生殖医学与子代健康全国重点实验室

 

南京医科大学基础医学院组织胚胎学系教授,国家重大科学研究计划首席科学家、“生殖健康的基础和临床研究”教育部创新团队带头人、国家杰出青年基金获得者。长期从事生殖医学研究,先后主持国家“973”课题、国家自然科学基金重点项目等项目的研究工作。部分研究成果分别在Nature、Cell、Cell Stem Cell、Nature Genetics、PNAS等国际知名学术期刊上发表,并获国家科技进步二等奖,江苏省科技进步一等奖,教育部自然科学奖二等奖, “十一五”全国人口和计划生育优秀科技成果一等奖等。

 

天津天诚新药评价有限公司

地址:天津市滨海高新区滨海科技园惠仁道308号

电话:022-84845325

邮箱:BD@tipr.com.cn

官方微信:天诚新药评价(微信号tjtccro)

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