睡眠，是人类健康最基础的需求之一。中国睡眠研究会《2025年中国睡眠健康调查报告》显示，中国近半数成年人存在睡眠困扰，且困扰率随年龄增长逐渐攀升。米内网数据显示，近年来中国三大终端六大市场安神补脑中成药销售额均超过70亿元，睡眠类药物研发正迎来前所未有的市场机遇。

然而，睡眠类药物的非临床评价面临独特挑战：失眠症涉及中枢神经兴奋与抑制系统失衡、昼夜节律紊乱及特定神经环路功能异常等多种机制。对于化药，需聚焦特定靶点通路的药效确证与机制解析；对于中药，还需构建契合"病证结合"特点的评价模型，以体现多成分、多靶点、整体调节的作用特点。因此，如何构建稳定、可重现、且能灵活适配不同药物类型的评价体系，是客观评价药物改善睡眠作用的关键前提。

天津天诚新药评价有限公司依托三大国家级技术平台（药效学、药代动力学、毒理学）和GLP九项认证资质，已建立起一套成熟、完善、可复用的睡眠类药物非临床评价技术体系，覆盖从动物模型构建、多维度药效评价到系统性毒理学研究的全流程，为中药及化药睡眠类药物的研发提供坚实支撑。

 

一、技术体系总览

 

天津天诚睡眠类药物非临床评价技术体系由三大模块构成，形成"模型—药效—安全"的完整证据链：

 

 

二、失眠模型平台

 

2.1 设计理念

 

失眠症动物模型是客观评价药物改善睡眠作用的关键前提。不同类型的药物对模型的需求不同：化药通常作用靶点明确，需要能够精准反映特定通路功能的机制型模型；中药复方则多成分、多靶点、整体调节，需要能够同时体现现代医学核心病理生理和中医辨证论治整体症候特征的"病证结合"模型。天津天诚的失眠模型平台兼顾上述两类需求，支持机制导向与病证结合双轨建模策略。

 

2.2 多模型平台能力

 

失眠症的致病机制复杂多样，不同药物的作用环节各有侧重，单一模型难以满足所有项目的评价需求。天津天诚已建立涵盖多种造模方法的失眠模型平台，可根据药物类型、作用靶点、适应症定位和中医证型灵活选用或组合：

 

 

上述模型可单独使用，也可根据项目需求进行组合或改良。例如，在评价靶向特定神经递质通路的化药时，可选用PCPA模型精准聚焦5-HT通路，或以咖啡因模型进行急性促眠筛选；在评价养血安神类中药复方时，可采用CUMS联合PCPA复合模型以同时覆盖"情志致病"与"中枢紊乱"两大维度。天津天诚团队可根据申办方的药物类型、作用靶点、适应症定位和中医证型，提供定制化的模型选择与方案设计。

 

代表性案例：CUMS联合PCPA复合模型（中药"病证结合"建模）

 

该策略同时模拟失眠症的两大核心要素：

 

      CUMS模拟"情志致病"：通过长期不可预见温和应激，模拟精神压力与情志失调这一中医常见的致病因素及伴随的全身性症候群，达到"劳神过度伤血"、"情志不遂伤肝"的目的，使模型动物呈现精神萎靡、毛发蓬乱、烦躁易激等整体状态。

 

      PCPA构建"中枢紊乱"：通过特异性干扰5-羟色胺合成，精准构建睡眠-觉醒中枢功能紊乱的生物学基础。

由此建立的模型，不仅成功复制了失眠的核心行为表型（昼夜节律紊乱、睡眠潜伏期延长、睡眠时间缩短），也呈现出类似中医"心肝血虚证""心神不宁""阴虚火旺"的整体状态，从而兼具了"疾病模型"与"证候模型"的双重特性，为评价中药养血安神、调和阴阳的综合疗效提供了高度契合的科研载体。对于化药项目，则可在此基础上精简证候维度，聚焦特定通路的机制验证，实现同一模型平台下的灵活适配。

 

三、多维度药效学评价

 

无论选用何种模型，天津天诚均构建从整体症候改善、行为学表型分析、核心药效验证到分子机制阐释的多维度、多指标研究体系。睡眠类药物的非临床药效学评价，核心在于行为学与神经化学两大技术支柱：行为学检测回答"药物是否改善了动物的睡眠-觉醒行为及伴随的认知、情绪功能"，神经化学检测回答"药物通过何种分子机制发挥作用"。

 

3.1 行为学检测平台

 

天津天诚配备高端动物行为分析系统、大鼠旷场实验箱、高架十字迷宫等专业设备，构建了覆盖睡眠-觉醒节律、自主活动、焦虑情绪、认知功能等多维度的行为学评价体系，可根据项目需求灵活组合。对于以促眠为核心目标的睡眠类药物，昼夜摄食节律监测、旷场实验和协同睡眠实验构成基础评价组合；对于伴焦虑、认知损害的复杂睡眠障碍，可扩展高架十字迷宫和新物体识别试验；鉴于失眠与抑郁高达85%的共病率，还可纳入强迫游泳实验、悬尾实验、糖水偏爱实验等抑郁行为学评价，全面刻画药物对睡眠-觉醒行为及相关神经精神功能的综合改善作用。

 

 

3.2 神经化学检测平台

 

在行为学评价基础上，天津天诚进一步从神经递质含量、受体表达和细胞内信号通路三个层面深入阐释药物作用机制：

 

神经递质含量定量检测

 

采用超高效液相色谱-串联质谱联用技术（UPLC-MS/MS等），对脑组织（前额叶、纹状体、海马、下丘脑等区域）中关键神经递质进行精确定量。

 

神经递质受体表达检测

 

采用免疫组织化学方法检测脑组织中关键神经递质受体的表达水平变化，从受体层面揭示药物对神经递质系统的调节机制。可检测的受体包括但不限于：多巴胺D1受体（DRD1）、多巴胺D2受体（DRD2）、肾上腺素能α2受体（α2R）、5-HT受体亚型、GABA受体亚型等。受体表达检测与神经递质含量检测相互印证，可系统阐明药物对"配体-受体"层面的双重调节作用。

 

 

细胞内信号通路检测

 

对于需要深入机制解析的项目，可进一步检测细胞内第二信使及下游信号分子。如cAMP（与多巴胺受体偶联的关键第二信使）以及下游蛋白激酶A（PKA）和磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（p-CREB）的蛋白表达水平，将机制阐释从神经递质-受体层面延伸至cAMP-PKA-CREB胞内信号转导通路，构建从行为表型到分子靶点的完整证据链。

上述多维度、多指标的研究体系，从整体症候改善、行为学表型分析、核心药效验证到分子机制阐释，系统阐明药物通过调节昼夜节律、平衡神经递质而改善睡眠的作用特点与科学内涵。对于化药，该体系可聚焦靶点通路的药效确证与量效关系刻画；对于中药，则可全面覆盖整体调节与机制阐释，充分体现中药多成分、多靶点的作用特色。

 

四、系统性毒理学评价

 

新药能够上市或获批临床的核心要求之一，是药物在拟用剂量下的安全性。天津天诚严格遵循《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），开展系统的临床前毒理学评价研究。药效学与毒理学研究的紧密结合与相互印证，共同构成了睡眠类药物从非临床走向临床的完整、可靠的证据体系。

 

五、结语

 

依托上述技术体系，天津天诚已为多家企业的睡眠类药物研发提供全流程非临床评价服务，涵盖中药创新药、中药新增适应症及化药等多个方向，助力项目成功获批。

 

枣仁宁心滴丸（中药1.1类创新药）——已获NMPA上市批准

 

天士力医药集团股份有限公司自主研发的中药1.1类创新药"枣仁宁心滴丸"（曾用名：安神滴丸），源自国医大师张伯礼院士的临床经验方，由炒酸枣仁、合欢花、三七叶、甘草四味药材制成，具有养血柔肝除烦、益气宁心安神的功效，用于改善失眠症中医辨证属心肝血虚证所致的时睡时醒。天津天诚为本品提供了全面的非临床药效学、毒理学支持，该药已获得国家药品监督管理局（NMPA）上市批准，为睡眠维持困难及伴有日间功能障碍的患者提供了新的治疗选择。

 

 

女珍颗粒（中药2.3类新药）——已获NMPA临床默示许可（IND）

 

山东凤凰制药股份有限公司自主研发用于慢性失眠症的中药2.3类新药"女珍颗粒"，原功能主治为"滋肾，宁心。用于更年期综合征属肝肾阴虚，心肝火旺证者"，申请增加"慢性失眠症"新适应症。天津天诚为本品的IND申报提供了全面的非临床药效学、毒理学支持。在药效学评价中，除基础神经递质检测外，进一步扩展了食欲素A及松果体褪黑素（MT）等睡眠-觉醒调控通路指标，从更全面的维度阐释了女珍颗粒滋肾宁心、调和阴阳的改善睡眠作用。该药已获得国家药品监督管理局（NMPA）临床默示许可。

 

 

 

 

脑心清片——抑郁伴失眠药效作用及机制研究（公开发表）

 

广州白云山和记黄埔中药有限公司的脑心清片，原用于心脑血管疾病，临床观察到改善失眠症状的潜力。天津天诚与委托方合作，开展了系统的抑郁伴失眠药效学评价及机制研究。该研究成果已发表于《药物评价研究》杂志（2026年第49卷第4期），体现了天津天诚在睡眠类药物非临床评价领域的技术深度与学术产出能力。

 

公司简介

 

 

天津天诚新药评价有限公司（原天津药物研究院新药评价有限公司）成立于2005年，是招商局集团天津药物研究院有限公司的全资子公司，专注于药物临床前研究服务，传承自原北京医工院、天津医工所、天津中药所三大科研机构的药理毒理研究团队，汇集创新药物药效学、药代动力学、毒理学三大国家级技术平台，是国内最早的全学科评价临床前CRO。

 

公司拥有国家药品监督管理局GLP九项认证和国际AAALAC认证、CNAS认证等资质，通过FDA现场检查，累计服务国内外400余家企业，与近50家科研院校开展合作，已完成临床前研究项目1400多个，帮助取得160多个临床批件，其中包括多个中美双报项目。

 

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